新药特殊审批典型案例
新药特殊审批的典型案例（免注册临床试验）---- 枸橼酸咖啡因注射液
枸橼酸咖啡因注射液（批准文号：H20130109），为国际上唯一被批准的治疗早产儿呼吸暂停的药物。早产儿呼吸暂停是一种可能致残和致命的疾病，我国既往的医疗实践缺乏有效的治疗药物。在全面考察全球临床数据后，CDE采用豁免注册临床的审评策略，进行快速审批，为此类患儿的生命抢救及时提供了新的治疗手段。
本文从CDE提倡的临床需求、支持依据、上市后进一步要求和风险控制4个方面，对该产品免注册临床并获快速审批的结果进行了探讨，希望能帮助理解CDE的审评逻辑和评价标准。
1. 需求：临床急需
疾病背景
呼吸暂停是新生儿，尤其是早产儿常见的临床症状，特别是极低出生体重早产儿（<1000克），大约90％发生呼吸暂停。早产婴儿出现短暂呼吸中止（5至10秒）属正常情况，但反复、长时间发作可导致低氧血症，致缺氧性脑损伤、颅内出血及呼吸衰竭、肺出血，乃至死亡。呼吸暂停病情危急，需紧急处理。目前早产儿呼吸暂停的治疗措施包括非药物治疗和药物治疗。非药物治疗包括轻微呼吸暂停间歇发作的婴儿给予温和皮肤刺激，长期和经常性呼吸暂停补充氧气，氧气袋和面罩通气或气管插管和正压通气。如果呼吸暂停反复持续发作，必须实施药物治疗。
现有治疗
枸橼酸咖啡因制剂，包括注射剂和口服溶液，于1997年12月31日在法国获准用于治疗早产新生儿呼吸暂停。1998年9月获得美国孤儿药资格，并于1999年9月21日获得美国FDA上市许可。目前，在欧美地区，枸橼酸咖啡因制剂已成为临床上治疗早产儿呼吸暂停的首选药物。国外儿科教科书将枸橼酸咖啡因制剂列入治疗早产儿呼吸暂停的首要药物。枸橼酸咖啡因注射液及口服溶液也已被当前世界卫生组织核心基本药物标准目录以及儿童基本药物标准目录明确收载，并成为国外新生儿重症监护室（NICU）的常用药物之一。
临床需求
目前我国尚无用于治疗早产儿呼吸暂停的药物批准上市。虽然临床上尚有使用纳洛酮、纳洛酮联用氨茶碱、多沙普仑等治疗早产儿呼吸暂停，但属于经验用药，缺乏循证医学支持。尤其应用最广泛的茶碱类药物，安全范围较窄，需密切监测血药浓度。因此，我国新生儿治疗领域对该产品存在十分急需的情况。鉴于上述情况，在与新生儿科专家进行充分讨论后，批准该品种进口我国，适应症为用于治疗早产新生儿原发性呼吸暂停。对于之前未经过相关治疗的新生儿推荐给药方案：负荷剂量为枸橼酸咖啡因20mg/kg体重，使用输液泵或其他定量输液装置，缓慢静脉输注（30分钟）。间隔24小时后，给予5mg/kg体重的维持剂量，给药方式为每24小时进行一次缓慢静脉输注（10分钟）；或者，通过口服给药途径（例如通过鼻胃管给药），每24小时给予维持剂量5mg/kg体重。
2. 支持依据：很充分
有效性和安全性
一项在美国开展的评价枸橼酸咖啡因疗效的多中心、随机、双盲、对照临床研究，在85名患有呼吸暂停的早产新生儿（胎龄28至33周）中比较枸橼酸咖啡因和安慰剂的效果，共10~12天。结果表明，枸橼酸咖啡因治疗组未出现呼吸暂停症状的天数显著增多（为3.0天，安慰剂组仅为1.2天；p=0.005）；而大于等于8天未出现呼吸暂停症状的病人，枸橼酸咖啡因组百分比更高（为22%，安慰剂组仅为0%），表明枸橼酸咖啡因治疗早产新生儿有明确疗效。在双盲和开放标签研究阶段，在生命体征、体重或实验室检测值方面，两组之间未发现临床显著差异。研究期间两个组平均日增重相似。组间不良事件数量和发生百分比未见临床显著的差异。发生不良事件而退出双盲治疗的婴儿人数在两组间没有差异。
一项在国外开展的上市后大型多中心安慰剂对照研究（n=2006），观察了枸橼酸咖啡因治疗早产新生儿的短期和长期（18~21月）临床效果。结果显示，枸橼酸咖啡因治疗明显降低支气管肺发育不良发生率[比值比（95%可信区间）0.63（0.52至0.76）]，且明显提高无神经发育异常的生存率[比值比（95%可信区间）0.77（0.64至0.93）]。枸橼酸咖啡因的耐受性与安慰剂相比基本相似。发生心动过速和颤抖的婴儿数量两组相似。
咖啡因和其他甲基黄嘌呤类药物已知的药理毒理特性可提示枸橼酸咖啡因可能产生的不良反应，包括对中枢神经系统的刺激作用，例如易激惹、烦躁不安和颤抖；以及对心脏不良影响，如心动过速、高血压和每搏输出量增加。这些不良影响与剂量相关，必要时应测定血浆药物浓度并减少剂量。
种族差异
枸橼酸咖啡因易溶于水。枸橼酸分子在输注时或吸收时快速代谢。在输注开始的几分钟内，咖啡因即可起效。早产新生儿在口服给予10mg咖啡因/kg体重后，血浆咖啡因峰浓度（Cmax）范围为6～10mg/l，达峰平均时间（tmax）为30min～2hr。吸收程度不受喂养方式的影响。给药后，咖啡因快速分布进入脑部。早产新生儿脑脊髓液中咖啡因浓度接近于血浆中的浓度。婴儿（0.8～0.9l/kg）中咖啡因平均分布容积（Vd）稍高于成人（0.6L/kg）。由于早产新生儿肝酶系统还不成熟，咖啡因在其体内的代谢相对有限，新生儿咖啡因的清除几乎完全通过肾脏排泄完成。在一项亚洲人群中进行的群体药代动力学研究表明，药代动力学参数值与包括高加索人群在内的其他研究结果相当。考虑本品在早产新生儿几乎不通过肝脏代谢，已有日本、新加坡等新生早产儿人群的药代参数与高加索人群相当，因此，可以认为个体间以及不同胎龄早产儿间的药代差异大于种族间差异。
获益与风险评估
从临床需求分析，早产儿发生呼吸暂停可导致脑和全身缺氧缺血，甚至致死，而目前我国该治疗领域尚无药品批准上市，因此，对治疗早产儿呼吸暂停领域存在迫切的临床需求。该品种在欧美已广泛应用于治疗早产儿呼吸暂停10多年，目前尚未发现严重的安全性问题，亚洲新生儿和白人新生儿的药代研究资料表明未发现显著的种族差异，结合本品的治疗安全窗宽，不良反应小的特点，本品的安全有效性基本明确。而在我国开展儿科研究，特别是早产儿的临床研究难度大，国外也是依据几十例研究数据而批准上市，后续开展的大样本上市后研究，因此，豁免本品注册临床试验。综合考虑，在安全有效性可以保证，风险可以控制的情况下，可尽早使我国患者获得治疗，获益大于风险。
3. 上市后要求
提出上市后要求：即本品上市后需开展应用本品治疗早产儿呼吸暂停的开放性的临床试验，建议病例数不少于200例。本品的上市，将为我国新生早产儿呼吸暂停治疗领域提供第一个有效性明确，安全性可以接受的治疗药物。
4. 风险控制
限制在早产儿监护病房使用。
从该产品的审评我们可以看出，CDE的思路很明确，该产品临床需求急需，支持数据比较充分，进一步要求是中国患儿200例的数据，风险控制是在早产儿监护病房使用。
但该审评概述的不足之处是文字比较拗口，可能和申报厂家的翻译水平有关，提示我们还要提高资料撰写质量，否则审评人员万一不愿看下去就无法顺利审评了。
附CDE原文：枸橼酸咖啡因注射液审评概述
呼吸暂停是新生儿，尤其是早产儿常见的临床症状，特别是极低出生体重早产儿（<1000克），大约90％发生呼吸暂停。早产婴儿出现短暂呼吸中止（5至10秒）属正常情况，但反复、长时间发作可导致低氧血症，致缺氧性脑损伤、颅内出血及呼吸衰竭、肺出血，乃至死亡。呼吸暂停病情危急，需紧急处理。目前早产儿呼吸暂停的治疗措施包括非药物治疗和药物治疗。非药物治疗包括轻微呼吸暂停间歇发作的婴儿给予温和皮肤刺激，长期和经常性呼吸暂停补充氧气，氧气袋和面罩通气或气管插管和正压通气。如果呼吸暂停反复持续发作，必须实施药物治疗。
枸橼酸咖啡因制剂，包括注射剂和口服溶液，于1997年12月31日在法国获准用于治疗早产新生儿呼吸暂停。1998年9月获得美国孤儿药资格，并于1999年9月21日获得美国FDA上市许可。目前，在欧美地区，枸橼酸咖啡因制剂已成为临床上治疗早产儿呼吸暂停的首选药物。国外儿科教科书将枸橼酸咖啡因制剂列入治疗早产儿呼吸暂停的首要药物。枸橼酸咖啡因注射液及口服溶液也已被当前世界卫生组织核心基本药物标准目录以及儿童基本药物标准目录明确收载，并成为国外新生儿重症监护室（NICU）的常用药物之一。
目前我国尚无用于治疗早产儿呼吸暂停的药物批准上市，虽然临床上尚有使用纳洛酮、纳洛酮联用氨茶碱、多沙普仑等治疗早产儿呼吸暂停，但属于经验用药，缺乏循证医学支持。尤其应用最广泛的茶碱类药物，安全范围较窄，需密切监测血药浓度。因此，在我国新生儿治疗领域对该产品存在十分急需的情况。
鉴于上述情况，在与新生儿科专家进行充分讨论后，批准该品种进口我国，适应症为用于治疗早产新生儿原发性呼吸暂停。对于之前未经过相关治疗的新生儿推荐给药方案：负荷剂量为枸橼酸咖啡因20mg/kg体重，使用输液泵或其他定量输液装置，缓慢静脉输注（30分钟）。间隔24小时后，给予5mg/kg体重的维持剂量，给药方式为每24小时进行一次缓慢静脉输注（10分钟）；或者，通过口服给药途径（例如通过鼻胃管给药），每24小时给予维持剂量5mg/kg体重。
支持该品种在我国上市的依据如下：
有效性和安全性
一项在美国开展的评价枸橼酸咖啡因疗效的多中心、随机、双盲、对照临床研究，在85名患有呼吸暂停的早产新生儿（胎龄28至33周）中比较枸橼酸咖啡因和安慰剂的效果，共10~12天。结果表明，枸橼酸咖啡因治疗组未出现呼吸暂停症状的天数显著增多（为3.0天，安慰剂组仅为1.2天；p=0.005）；而大于等于8天未出现呼吸暂停症状的病人，枸橼酸咖啡因组百分比更高（为22%，安慰剂组仅为0%），表明枸橼酸咖啡因治疗早产新生儿有明确疗效。在双盲和开放标签研究阶段，在生命体征、体重或实验室检测值方面，两组之间未发现临床显著差异。研究期间两个组平均日增重相似。组间不良事件数量和发生百分比未见临床显著的差异。发生不良事件而退出双盲治疗的婴儿人数在两组间没有差异。
一项在国外开展的上市后大型多中心安慰剂对照研究（n=2006），观察了枸橼酸咖啡因治疗早产新生儿的短期和长期（18~21月）临床效果。结果显示，枸橼酸咖啡因治疗明显降低支气管肺发育不良发生率[比值比（95%可信区间）0.63（0.52至0.76）]，且明显提高无神经发育异常的生存率[比值比（95%可信区间）0.77（0.64至0.93）]。枸橼酸咖啡因的耐受性与安慰剂相比基本相似。发生心动过速和颤抖的婴儿数量两组相似。
咖啡因和其他甲基黄嘌呤类药物已知的药理毒理特性可提示枸橼酸咖啡因可能产生的不良反应，包括对中枢神经系统的刺激作用，例如易激惹、烦躁不安和颤抖；以及对心脏不良影响，如心动过速、高血压和每搏输出量增加。这些不良影响与剂量相关，必要时应测定血浆药物浓度并减少剂量。
种族差异
枸橼酸咖啡因易溶于水。枸橼酸分子在输注时或吸收时快速代谢。在输注开始的几分钟内，咖啡因即可起效。早产新生儿在口服给予10mg咖啡因/kg体重后，血浆咖啡因峰浓度（Cmax）范围为6～10mg/l，达峰平均时间（tmax）为30min～2hr。吸收程度不受喂养方式的影响。给药后，咖啡因快速分布进入脑部。早产新生儿脑脊髓液中咖啡因浓度接近于血浆中的浓度。婴儿（0.8～0.9l/kg）中咖啡因平均分布容积（Vd）稍高于成人（0.6L/kg）。由于早产新生儿肝酶系统还不成熟，咖啡因在其体内的代谢相对有限，新生儿咖啡因的清除几乎完全通过肾脏排泄完成。在一项亚洲人群中进行的群体药代动力学研究表明，药代动力学参数值与包括高加索人群在内的其他研究结果相当。考虑本品在早产新生儿几乎不通过肝脏代谢，已有日本、新加坡等新生早产儿人群的药代参数与高加索人群相当，因此，可以认为个体间以及不同胎龄早产儿间的药代差异大于种族间差异。
获益与风险评估
从临床需求分析，早产儿发生呼吸暂停可导致脑和全身缺氧缺血，甚至致死，而目前我国该治疗领域尚无药品批准上市，因此，对治疗早产儿呼吸暂停领域存在迫切的临床需求。该品种在欧美已广泛应用于治疗早产儿呼吸暂停10多年，目前尚未发现严重的安全性问题，亚洲新生儿和白人新生儿的药代研究资料表明未发现显著的种族差异，结合本品的治疗安全窗宽，不良反应小的特点，本品的安全有效性基本明确。而在我国开展儿科研究，特别是早产儿的临床研究难度大，国外也是依据几十例研究数据而批准上市，后续开展的大样本上市后研究，因此，豁免本品注册临床试验。综合考虑，在安全有效性可以保证，风险可以控制的情况下，可尽早使我国患者获得治疗，获益大于风险。
由此提出上市后要求，即本品上市后需开展应用本品治疗早产儿呼吸暂停的开放性的临床试验，建议病例数不少于200例。
本品上市，将为我国新生早产儿呼吸暂停治疗领域提供第一个有效性明确，安全性可以接受的治疗药物。