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治疗用生物制品注册申报资料说明

发布时间:2012-08-29
(一)申请临床研究报送资料项目1~31;完成临床研究后报送资料项目1~6、15和29~38。
(二)对综述资料的说明
1、资料项目1药品名称,包括:通用名、英文名、汉语拼音、分子量等。新制定的名称,应说明依据。
2、资料项目2证明性文件包括:
(1)申请人机构合法登记证明文件(营业执照等)、《药品生产许可证》及变更记录页、《药品生产质量管理规范》认证证书复印件;
(2)申请的生物制品或者使用的处方、工艺等专利情况及其权属状态说明,以及对他人的专利不构成侵权的声明;
(3)申请新生物制品生产和/或新药证书时应当提供《药物临床研究批件》复印件及临床研究用药的质量标准;
(4)直接接触制品的包装材料和容器的《药品包装材料和容器注册证》或者《进口包装材料和容器注册证》复印件。
3、资料项目3立题目的与依据,包括:国内外有关该制品研究、上市销售现状及相关文献资料或者生产、使用情况的综述;对该品种的创新性、可行性等的分析资料。
4、资料项目4研究结果总结及评价,包括:研究结果总结,安全、有效、质量可控以及风险/效益等方面的综合评价。
5、资料项目5药品说明书样稿、起草说明及参考文献,包括:按照有关规定起草的药品说明书样稿、说明书各项内容的起草说明,相关文献或者原发厂最新版的说明书原文及译文。
(三)对药学研究资料的说明
1、生产用原材料涉及牛源性物质的,需按国家食品药品监督管理局的有关规定提供相应的资料。
2、由人的、动物的组织或者体液提取的制品、单克隆抗体及真核细胞表达的重组制品,其生产工艺中应包含有效的病毒去除/灭活工艺步骤,并应提供病毒去除/灭活效果验证资料。
3、生产过程中加入对人有潜在毒性的物质,应提供生产工艺去除效果的验证资料,制定产品中的限量标准并提供依据。
4、资料项目11质量研究资料中包括:制品的理化特性分析、结构确证、鉴别试验、纯度测定、含量测定和活性测定等资料,对纯化制品还应提供杂质分析的研究资料。生产工艺确定以后,应根据测定方法验证结果及对多批试制产品的检定数据,用统计学方法分析确定质量标准,并结合制品安全有效性研究结果及稳定性考察数据等分析评价拟定标准的合理性。
5、按注册分类15申报的生物制品,原则上其质量标准不得低于已上市同品种。
6、申报生产时连续三批试产品的生产规模应与其设计生产能力相符,上市前后的生产规模应保持相对的一致性;如上市后的生产规模有较大幅度变化,则需按照补充申请重新申报。
(四)对药理毒理研究资料的说明
1、鉴于生物制品的多样性和复杂性,药理毒理方面的资料项目要求可能并不适用于所有的治疗用生物制品。注册申请人应基于制品的作用机制和自身特点,参照相关技术指导原则,科学、合理地进行药理毒理研究。如果上述要求不适用于申报制品,注册申请人应在申报资料中予以说明,必要时应提供其他相关的研究资料。
2、原则上,应采用相关动物进行生物制品的药理毒理研究;研究过程中应关注生物制品的免疫原性对动物试验的设计、结果和评价的影响;某些常规的研究方法如果不适用于申报制品,注册申请人应在申报资料中予以说明,必要时应提供其他相关的研究资料。
3、常规的遗传毒性试验方法一般不适用于生物制品,因此通常不需要进行此项试验;但如果制品存在特殊的安全性担忧,则应报送相关的研究资料。
4、对用于育龄人群的生物制品,注册申请人应结合其制品特点、临床适应症等因素对制品的生殖毒性风险进行评价,必要时应报送生殖毒性研究资料。
5、常规的致癌试验方法不适用于大部分生物制品,但注册申请人应结合制品的生物活性、临床用药时间、用药人群等因素对制品的致癌风险进行评价。如果制品可能存在致癌可能,应报送相关的研究资料。
6、注射剂、栓剂、眼用制剂、喷雾剂以及外用的溶液剂、软膏剂、乳膏剂和凝胶剂应报送局部刺激性研究资料。注射剂和可能引起溶血反应的生物制品应进行溶血性试验。
7、对于存在药物依赖性担忧(如需反复使用、可作用于中枢神经系统)的制品,注册申请人应根据制品的作用机制评价其产生依赖性的可能,必要时应报送依赖性研究资料。
8、注册分类2的制品(单克隆抗体):
(1)当抗原结合资料表明,灵长类为最相关种属时,应考虑采用此类动物进行单克隆抗体的主要药效学和药代动力学研究。
(2)涉及毒理和药代动力学试验时,应当选择与人有相同靶抗原的动物模型进行试验。无合适的动物模型或无携带相关抗原的动物,且与人组织交叉反应性试验呈明显阴性,可免报毒理研究资料,并需提供相关依据。
(3)免疫毒性研究应考察单克隆抗体与非靶组织结合的潜在毒性反应,如与人组织或者细胞的交叉反应性等。如有合适的模型,交叉反应试验除了体外试验,还应在动物体内进行。对具有溶细胞性的免疫结合物或者具有抗体依赖细胞介导的细胞毒性作用(ADCC)的抗体,还应考虑进行一种以上动物重复剂量的动物毒性试验,在毒性试验设计和结果评价中尤其应关注其与非靶组织结合的潜在毒性反应。
9、注册分类3的制品(基因治疗制品)的药理毒理研究应关注以下内容:
(1)研究应采用相关动物进行。原则上,基因治疗制品的相关动物对基因表达产物的生物反应应与人体相关;如果制品采用病毒载体,动物还应对野生型病毒易感。
(2)常规的药代动力学研究方法并不适用于基因治疗制品。此类制品的药动学研究应重点考察导入基因的分布、消除,基因是否整合于宿主体细胞和生殖细胞基因组;基因表达产物的药代动力学行为;载体物质的分布和消除等。
(3)应根据导入基因和基因表达产物的分布和消除数据,同时结合临床用药人群和用药时间等因素评价制品产生遗传毒性、致癌性和生殖毒性的可能,必要时应提供相关研究资料。
10、注册分类5中的人血液制品,如使用剂量不超过生理允许剂量范围,且未进行特殊工艺的处理,未使用特殊溶剂,在提出相关资料或证明后,可免报安全性研究资料(资料项目19~28)。
11、对注册分类7、10和15的生物制品,应首先从比较研究角度分析评价其制备工艺、质量标准和生物学活性(必要时包括药代动力学特征)与已上市销售制品的一致性。在上述方面与已上市制品基本相同,且已上市制品具有确切的临床安全性和有效性的前提下,毒理方面一般仅需采用一种相关动物进行试验研究,长期毒性试验的期限可仅为一个月;主要药效学方面可仅提供1-2项主要动物药效学试验,也可结合质量标准中的活性检测来综合考虑。注册申请人若能充分确证其与已上市制品的一致性,也可提出理由申请减免相应的药理毒理研究。
12、对于注册分类8的制品,应考虑进行对正常菌群影响的研究。
13、对于注册分类13的制品,应当根据剂型改变的特点及可能涉及的有关药学和临床等方面的情况综合考虑,选择相应的试验项目。
(1)对于不改变原剂型的临床使用方法和剂量的粉针剂、小水针剂之间的相互改变,一般仅需提供溶血性和局部刺激性试验;根据处方变化情况,必要时需提供其他相关毒性研究资料;
(2)脂质体等可能改变原制品药代动力学行为的特殊制剂,应在新旧剂型动物药代动力学比较研究数据的基础上,结合制品的性质、安全范围、临床适应症和用药人群等因素设计药理毒理研究,并提交相关研究资料。
14、对于注册分类14的制品,如果有充分的试验和文献依据证实其与改变给药途径前的生物制品在体内代谢特征和安全性方面相似,则可提出减免该类制品的某些研究项目。
(五)其他
1、体内诊断用生物制品按治疗用生物制品相应类别要求申报并提供相关技术资料。
2、生物制品增加新适应症的,按照该药品相应的新药注册分类申报并提供相关资料。如药学方面无改变且临床用药剂量和周期未增加,可免报相应的药学、毒理和药代动力学研究资料。
(六)关于临床研究的说明
1、申请新药应当进行临床研究。
2、临床研究的病例数应当符合统计学要求和最低病例数要求。
3、临床研究的最低病例数(试验组)要求为:
Ⅰ期:20例,Ⅱ期:100例,Ⅲ期:300例
4、注册分类1~12的制品应当按新药要求进行临床研究。
5、注册分类13~15的制品一般仅需进行Ⅲ期临床研究。
6、对创新的缓控释制剂,应进行人体药代动力学的对比研究和临床研究。